半个多世纪以来，抗生素的广泛使用挽救了数亿人的生命。但与此同时，不同环境下的细菌及病源细菌已有了对抗菌药物的耐药性，细菌本身基因结构的差异性与可移动性促使其进化或变异以适应环境。耐药机制的相关进展再次警示人类：严格控制抗菌药物的应用。在面对细菌耐药性时，尤其是在超级细菌的挑战前，人类在一定程度上似乎失去了与细菌的竞争力，客观上也导致抗生素类药物研发管线举步维艰。

大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。在市场需求的推动下，该类药物与头孢菌素、氟喹诺酮、半合成青霉素构成了抗生素市场的鼎足之势。大环内酯类抗生素主要作用于需氧革兰氏阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体细菌等，在临床治疗中发挥了重要作用。大环内酯类抗生素的经典药物红霉素及其衍生物经过不断发展，已由第一代发展到第三代品种。

研发管线屡受挫折

据IMS公司数据显示，2008年，全球500强畅销药品中的抗感染类药物数量已达78个，比上一年减少了4个。但是，在19大类药物中仍居于首位。全球500强畅销药品销售额已占据世界医药市场55%的比重。其中，抗感染类药物的市场份额为436亿美元，占据用药总额的10.31%。但是，从另一视角来看，市场增长速度已逐渐放慢，仅比上一年增长了4.18%，从2009年的数据来看，总体增长形势相差不大。

在全球大环内酯类抗生素市场中，第二代红霉素及其衍生物的主要品种阿奇霉素、克拉霉素相继专利期满，表现出销售市场起伏跌宕。2008年，美国辉瑞公司的阿奇霉素品牌药“希舒美”的世界性销售额为4.29亿美元，同比上一年下降了2.05%；2009年，希舒美的销售额略有增长，仅为4.30亿美元（见图1），使人们对第三代大环内酯类药物酮内酯类抗生素寄予厚望。

业内专家曾预言，21世纪将是大环内酯类抗生素的时代。而酮内酯类作为一类全新的药物进入临床，将对目前应用的大环内酯类抗生素市场造成不小的冲击。酮内酯类药物在化合物3位上引入酮基，替代中性糖基，改变其弱酸环境，进一步提高了药物的稳定性。改变化合物结构后，增强了药物的抗菌活性，尤其对下呼吸道感染病原菌耐药者的抗菌活性有了显著提高。酮内酯类对肺炎链球菌、A/B型溶血性链球菌、草绿色链球菌均具有高度的抗菌活性，包括对红霉素的耐药者，以及对青霉素不敏感肺炎链球菌均有较高的活性，优于现有的大环内酯类/林可类抗生素。

但是，近两年，在多种因素影响下，大环内酯类抗生素新药研发管线屡受挫折，第三代红霉素及其衍生物新品种开发较慢。另一方面，随着抗生素在全球的普及应用，不合理滥用情况产生的细菌耐药性日益威胁着人类的生存与健康，国内外对抗生素复方制剂的开发已持谨慎态度，同时，对抗生素新药的开发有必要保持合理的发展速度。

泰利霉素昙花一现

全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今为止用于临床的惟一酮内酯类药物。泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，2001年10月15日首次在德国上市，商品名Ketek（肯立克），上市后的第二年销售额达到了0.76亿美元。2004年，FDA批准泰利霉素在美国上市，随后在英国、比利时、巴西、法国、爱尔兰、意大利、墨西哥、西班牙、加拿大和日本等国上市。

泰利霉素是半合成大环内酯—林可酰胺—链阳菌素B (MLSB)家族中的第一个抗菌药物。作用机制类似于大环内酯类抗生素，药物直接与细菌核糖体的50S亚基相结合，从而抑制蛋白质的合成。泰利霉素可与23s核糖体RNA的Ⅱ和V结构区的核苷酸结合，而且，泰利霉素对野生型核糖酸的结合力强于红霉素和克拉霉素许多倍。泰利霉素是每日一次的口服制剂，具有较高的生物利用度和广谱抗菌活性，同时，具有较低的选择性耐药性和与其他大环内酯类抗生素的交叉耐药性。临床用于成年人肺炎、急性鼻窦炎、慢性支气管炎患者的急性细菌感染性恶化以及扁桃腺炎。它曾作为酮内酯类药物的典范被证明比其他药物更能有效对抗细菌感染，被用作治疗社区获得性肺炎的一线药物。

据美国IMS数据显示，2004年全球肯立克的市场销售额为2.74亿美元，2005年同比上一年增长了30.29%，达到3.57亿美元（见图2）。但是，随着临床范围的扩展，发现服用泰利霉素的患者中出现肝功能衰竭的症状，美国FDA对泰利霉素可能导致的罕见却严重的副作用采取了措施，要求生产商更换标签，并增加了更多警示内容，提醒患者小心服药后可能引发肝脏衰竭及其他严重的、甚至是致命的不良反应。从而使泰利霉素市场愿景夭折。

喹红霉素是由在研的大环内酯类抗生素衍生而来的酮内酯类另一个新药。喹红霉素最初由美国雅培公司研制开发，在日本的开发和市场权则由日本大正公司 (Taisho) 和日本雅培公司Dainabot联合拥有。喹红霉素的适应症为社区获得性肺炎和呼吸道感染。喹红霉素的新药申请于2007年初提交美国FDA，并有望于2008年获得的上市批准，但至今还未获准上市。酮内酯类抗生素虽然为业界看好，但研发道路上仍然一波三折。如果酮内酯类抗生素顺利上市，必将导致大环内酯类抗生素市场的重新洗牌。

必特霉素长足迈进

必特霉素是我国采用基因工程技术研制的新型大环内酯类抗生素。由中国医学科学院医药生物技术研究所开发，已完成Ⅲ期临床试验，并获得3项国家发明专利。

必特霉素为国内外首创的基因工程抗生素，是利用基因克隆技术，使螺旋霉素结构中碳霉糖的4位羟基进行异戊酰基化获得的以异戊酰螺旋霉素为主要成分的新型抗生素。该药有较高的亲脂性，口服吸收快，组织渗透性强，分布广泛，体内维持时间长，有较好的抗感染后效应，每天服用一次，与同类药物没有完全交叉耐药性，临床实验研究表明其安全性良好。

必特霉素及其基因工程高产菌株已获中国专利。药物对革兰氏阳性球菌有较强抗菌活性，尤其对肺炎支原体的抗菌活性强，对红霉素耐药菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌和多形杆菌有一定抗菌活性，是治疗上呼吸道感染和泌尿系统感染的药物。与阿奇霉素作为对照进行的双盲试验显示，两者有效性无差异，不良反应率类同，表明必特霉素有良好的临床治疗效果及安全性。

目前，临床使用的抗感染药物中约半数是以微生物产物为原料加工制成的。早期的青霉素等抗生素为天然微生物直接发酵的产物。随着化学合成工艺的发展，人们在原有抗生素的基础上进行化学改造，合成了药效更好、抗菌谱更广泛的半合成抗生素。阿奇霉素就是以红霉素为原材料经化学合成产生的衍生物。

化学合成反应过程中所产生的中间体造成的环境污染，带来更多需要应对的问题，而且有些药物结构改造难以通过常规化学合成完成。20世纪70年代后期，随着基因工程技术的发展，使人类有可能通过基因操作对微生物基因组进行改造，采用基因技术改造微生物染色体，生成疗效好、毒性更低的“非天然”的天然化学药物，现已成为高端生物技术药物的研究热点。

国内市场增势趋缓

2009年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》中收载了阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素、地红霉素、琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素等7个品种，基本上保障了临床用药。此外，临床使用的大环内酯类抗生素还有红霉素、依托红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、麦白霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、罗他霉素、竹桃霉素等。

20世纪后期以来，红霉素及其衍生物受到了国内外医药界的高度重视。由于其独特的疗效，应用领域逐渐拓宽，系列产品得以不断问世，市场保持稳定增长。

第二代大环内酯类抗生素是以红霉素为原料经半合成得到的药物，在对其化学结构修饰后，改良了红霉素易发生降解的特性，拓展了杀菌力，延长了药物的半衰期，减少了给药次数。药物在人体内的稳定性、药代动力学得到了改善，同时，降低了不良反应的发生率，受到广大医生和患者的认可。产品开发成功后，以其临床中的优势，使这一系列品种的地位得到了重新评价，从而推动了市场的快速增长。近年来，国内大环内酯类抗生素在抗感染药物市场中保持一定的增长率，实际上，国内外大环内酯类抗生素的发展仍有较大的差距。

就目前我国大环内酯类抗生素市场品种而言，第一代红霉素产品用量正在逐步减少。临床使用的是第二代红霉素衍生物系列药物阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素，这三种药物不良反应小，半衰期长，在临床上使用日益广泛。但是，也导致了这类药物激烈竞争、产能过剩和价格竞争的加剧。临床显示，第二代红霉素及其衍生物药物有不完全交叉耐药性，药物毒性低微，酯化衍生物可增加其口服吸收，使体内血药浓度相对较低，而组织中浓度相对较高，皮下组织、痰液及胆汁中血药浓度明显提高，是药物在医院终端市场走红的重要因素。在规范医药市场、加大监管力度、控制虚高药价、实行处方药管理的大形势下，大环内酯类抗生素受药品零售价调整和头孢类药物市场挤压的双重影响，市场增长率逐年趋缓，基本上形成了大环内酯类抗生素市场中阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素三足鼎立的格局。

据中国化学工业协会信息中心数据显示，2009年，我国22个重点城市样本医院抗感染类药物用药金额为157.33亿元，同比上一年增长了20.01%，在14大类药物中居于首位，占据了24.20%的比重。其中，大环内酯类/林可胺抗生素用药金额为8.32亿元，同比上一年增长了7.25%，占样本医院抗感染类药物市场的5.29%，处于举足轻重的位置。

国内药品用量增长缓慢是制约产品发展的关键，加大红霉素衍生物及半合成药物的开发，采用新的释药技术势在必行，利用现代微丸包衣、脂质体制剂技术，是加快缓释制剂、儿童制剂、肌肉注射剂开发的重要环节，同时，也应侧重于红霉素衍生物气雾剂、糖浆、混悬剂的研制，以推进红霉素系列药物市场的繁荣发展。